PI3Kα抑制剂的研发正迎来新的进展，此次突破不仅限于传统的乳腺癌治疗，更扩展至罕见病领域。
5月19日，Relay Therapeutics公司发布了其PI3Kα突变选择性抑制剂Zovegalisib的最新临床数据。该数据显示，在PIK3CA驱动的血管异常（VA）患者中，Zovegalisib展现出独特的安全性和治疗潜力。
临床报告指出，各剂量组的体积缓解率达到了60%。中期研究者和患者报告显示，分别有89%和79%的患者在第12周实现了临床改善。此外，中期安全性数据支持长期用药，且无患者因不良事件而停止治疗。
这一系列数据不仅再次证实了Zovegalisib作为突变型PI3Kα抑制剂的精准靶向能力，也为PI3Kα这一经典的肿瘤靶点开辟了新的应用前景。
过去，PI3Kα通常与乳腺癌紧密相关。然而，PIK3CA突变不仅广泛存在于乳腺癌等实体瘤中，还与一系列遗传性和发育异常疾病，即PIK3CA相关过度生长综合征（PROS），有着密切关联。PROS患者常伴有血管异常、组织增生、疼痛、器官压迫和功能障碍等症状，其中血管畸形是其重要的临床表现之一。
从发病机制上看，这类疾病的核心与肿瘤类似：PIK3CA突变导致PI3K/AKT/mTOR通路持续激活，促使细胞异常增殖，进而引发血管内皮细胞过度生长及病灶血管异常扩张。因此，近十年来血管畸形药物的迭代，几乎都围绕着这一通路进行。
第一代mTOR抑制剂，例如西罗莫司，首次验证了该通路的成药性，但其起效有限且长期治疗管理较为复杂。第二代PI3Kα抑制剂，如诺华的Vijoice（Alpelisib），在疗效上显著提升。关键研究显示，Vijoice持续治疗24周后，血管畸形患者病灶体积平均缩小17-27%。但受限于Vijoice的泛PI3Kα活性，临床治疗中常出现高血糖、腹泻、皮肤过敏等系统性代谢毒性。
Zovegalisib代表了第三代抑制剂。作为一种变构、突变选择性PI3Kα抑制剂，它能精准靶向突变型PI3Kα，同时尽可能减少对野生型的抑制，从而降低脱靶效应和系统毒性。此次公布的临床数据显示，在20例可评估疗效的患者中，15例实现了患者报告结局（PROS）改善，4例达到活动性进展（LM），1例实现视觉模拟改善（VeM）。其中，65%的患者此前曾接受Piqray或西罗莫司治疗，35%的患者甚至接受过两种方案联合治疗，Zovegalisib在此基础上进一步解决了耐药性问题。
在安全性方面，Zovegalisib表现出整体可控性，截至报告发布期，未出现3级及以上高血糖、腹泻等严重不良事件。
目前，Relay公司已针对12岁及以上患者开展扩展队列研究，并正在推进6至11岁儿童患者的2期研究。如果治疗优势能持续获得验证，PI3Kα在PROS等罕见病领域的治疗边界有望进一步拓宽。然而，考虑到血管畸形患者可能需要长期用药，未来的长期安全性将是其能否成功的关键。
对于Zovegalisib而言，这次罕见病数据的公布具有更深远的意义，即其商业化路径得到了进一步拓展。
Zovegalisib最初的目标是PIK3CA驱动的HR+/HER2-转移性乳腺癌，目前已进入三期临床阶段，并于今年2月获得FDA突破性疗法认定。尽管如此，乳腺癌领域PI3Kα抑制剂的竞争异常激烈，目前全球已有诺华的Vijoice和罗氏的Inavolisib获批上市。虽然这些药物疗效已获证实，但泛PI3Kα抑制剂带来的高血糖、腹泻和皮疹等副作用，限制了更高剂量覆盖和长期治疗的应用。
正因如此，过去一年，大型制药企业开始重新布局下一代PI3Kα抑制剂。近期，诺华与Synnovation Therapeutics的交易管线SNV4818，以及礼来年初收购Scorpion Therapeutics的STX-478，都与Zovegalisib类似，属于变构、突变选择性PI3Kα抑制剂。这类药物的优化方向十分明确：通过更强的突变选择性，减少对野生型的干扰，从而降低脱靶和系统毒性。
面对激烈的市场竞争，Relay Therapeutics的研发总裁Don Bergstrom表示：“我们正全力以赴推进这两个方向的研究，并已建立了完善的研发基础设施，以尽快推动乳腺癌和血管畸形这两个适应症的治疗。”
截至2025年第四季度末，Relay的现金余额为5.55亿美元。近期，在公布Zovegalisib治疗血管畸形患者的2期试验数据后，公司成功完成了2.75亿美元的股权融资，旨在加速Zovegalisib的临床开发。
值得一提的是，在同类产品中，Zovegalisib的临床进度是最快的。根据公司规划，如果顺利上市，Zovegalisib有望实现150-200亿美元的销售额，其中二线乳腺癌贡献20-30亿美元，一线乳腺癌70-80亿美元，血管畸形60-80亿美元。
无论如何，Zovegalisib的尝试再次表明，PI3Kα这个经过多年验证的经典靶点仍然拥有巨大的优化空间。对于创新药物而言，突破不一定只来源于新靶点的发现，将一个既有靶点深入挖掘、持续迭代，并重新定义其应用边界，同样是一种重要的创新。